膀胱癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，著名的 IPASS 科学研究首次推论表皮生长因子受体 (EGFR) 色氨酸激酶诱导剂（TKI）病患 EGFR 性状的胃癌是有效的（相比较化学疗法，吉非替尼将实质性或被害后果降低了 52%）。

基于 IPASS 和不足之处科学研究，各国手册将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」列于 EGFR 性状 NSCLC 病症的标准主力病患。

目年前主力的靶向病患有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、维勒替尼（之中国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是一代还是二代，之中位适用时间共约一年后，胃癌仍然会再次实质性，所称取得性病毒性。

EGFR TKI 作用必要是什么？

EGFR 基因组位于本能 7 号染色体短臂上，其基因组序列共值得注意 28 个氨基酸，, 其之中从第 18 到第 21 氨基酸为性状高发周边，共约 90% 的性状为 19 氨基酸缺失和 21 氨基酸点性状。

EGFR TKI 通过与蛋白内色氨酸激酶复合物上 ATP 核苷酸竞争性转化，种系统、选择性诱导与 EGFR 关的的色氨酸激酶活性及磷酸化过程，进而诱导 EGFR 下游的回波传导，更快蛋白凋亡、拮抗血管作常用、诱导转移、阻绝生长。

为什么会病毒性？

二次性状

取得性病毒性 60% 的或许是 EGFR 基因组时有发生了二次性状——EGFR 20 号氨基酸时有发生 T790M 性状，即 790 核苷酸上的生物合成（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在时有发生 T790M 性状年前，790 核苷酸的生物合成残基定位于色氨酸激酶的羧酸周边疏水的 ATP 转化外套之中，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性外套展开种系统转化，从而阻绝 ATP 的转化。

但是时有发生 T790M 性状后，790 核苷酸上过渡到一条较大的侧链（甲硫氨酸），构成密闭位阻，使 EGFR-TKI 只能与外套顺利转化，从而时有发生病毒性。

旁路诱导

HER2 和 MET 扩增是另一重要的旁路诱导病毒性种系统，共约占多数取得性病毒性的 20% 左右。

MET 和 HER2 基因组扩增在没病患的 NSCLC 总仅仅见，但是在对 TKI 取得性病毒性的蛋白之中发现有以外蛋白发挥作用。

其他

目年前发现的还有许多其他病毒性必要，如上皮蛋白向间质蛋白转化，非小蛋白胃癌向小蛋白胃癌转化，PIK3CA 基因组性状，BRAF 基因组性状等持续性都确实随之而来取得性病毒性。其时有发生比例如图：

病毒性后怎么办？

截至目年前，仅有一种用药取得多个发达国家批准主板及多家权威手册承认常用经 EGFR-TKI 病患告终后病情实质性的 T790M 性状阴性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 性状诱导剂，是之中国首个获批的常用 EGFR T790M 性状阴性的周边内晚期或转移性非小蛋白胃癌的用药。

奥希替尼的出乎意料主要基于一项 AURA 的科学研究，AURA 科学研究从 1 期科学研究到 3 期科学研究均显示了奥希替尼相比较化学疗法的显著优势。

在 3 期科学研究之中，419 名经 EGFR-TKI 病患、携带 EGFR T790M 阴性性状的 NSCLC 病症，对比奥希替尼与含铂双药化学疗法方案的确实和安全性。

结果显示，与化学疗法比起，奥希替尼组病症（n = 279）的无实质性生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个年末）、客观缓解数万人（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、之中位缓解持续时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个年末）。

在安全性方面，奥希替尼组最常见的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；化学疗法组最常见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列科学研究之中取得的所有成果见下表：

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 性状病症，年前原文提到 T790M 性状占多数病毒性病症的一大半。

但病毒性也确实发挥作用其他或许，比如 MET 或者 HER2 基因组扩增而随之而来的病毒性，奥希替尼效果并不好，极确实还不如化学疗法，所以不破例盲试，

NCCN 和 ESMO 手册劝告：主力靶向病患时有发生病毒性后，可适用凝胶活检样品 T790M 性状持续性。

病患流程破例如下：

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写在最后

随着生物化学科学研究技术的提高及科学研究的深入，NSCLC 病症病毒性的分子必要也越来越清晰从那时起人们所了解。

除了取得广泛承认的奥希替尼之外，尚有很多新药在研发或临床科学研究之中：已经在大韩民国主板但没取得其他发达国家承认的 Olmutinib；之中国自主研发正处于 3 期科学研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

编辑： 称王晶晶